Hanno cognomi differenti, ma sono fratelli. Il maggiore, Lincoln Burrows (Dominic Purcell), si trova in una prigione di massima sicurezza, accusato di un delitto che giura di non aver commesso (l’omicidio di Terrence Steadman, il fratello del vice Presidente degli Stati Uniti). Il minore, Michael Scofield (Wentworth Miller), brillante ingegnere, convinto da sempre dell’innocenza del fratello, escogita il piano perfetto per evitargli la pena capitale. Fingendo una rapina a mano armata in banca, riesce a farsi condannare e a scontare la pena nel medesimo penitenziario, Fox River. Una volta in cella, Michael inizierà a creare legami e a manipolare il corso di determinati eventi, al fine di creare le condizioni perfette per una spettacolare fuga. Con l’inganno, fingendo di soffrire di diabete e quindi di aver bisogno di regolari dosi di insulina, avvicinerà anche la dottoressa Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies), tassello importante nel suo piano, ma anche un romantico imprevisto.
Nel frattempo, al di fuori delle mura della prigione, la giovane avvocatessa Veronica Donovan (Robin Tunney) tenta di far riaprire il processo di Lincoln indagando sui mandanti del complotto politico che ha condotto un uomo innocente nel braccio della morte.
Dopo aver incastrato l’ultimo tassello, Michael e Lincoln riescono a fuggire da Fox River, assieme ad altri sei detenuti:
- Fernando Sucre (Amaury Nolasco), compagno di cella di Scofield, divenuto suo amico;
- Theodore “T-Bag” Bagwell (Robert Knepper), pericoloso e sadico criminale;
- John Abruzzi (Peter Stormare), italoamericano legato alla malavita organizzata;
- Benjamin Miles “C-Note” Franklin (Rockmond Dunbar) ex militare accusato di traffico di armi;
- David “Tweener” Apolskis (Lane Garrison), in cella per diversi furti;
- Charles “Haywire” Patoshik (Silas Weir Mitchell), detenuto con problemi mentali, coinvolto nella fuga dopo essere stato per breve tempo compagno di cella di Michael.
Andata in onda dal 2005 al 2009, la serie é stata in un primo momento cancellata e solo recentemente, nel 2017, é tornata in onda con episodi nuovi ed inediti.